Dott. Riccardo Simoni


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DIPENDENZE DA SOSTANZE

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DIPENDENZE DA SOSTANZE



La qualità compulsiva del craving nella tossicodipendenza da eroina, raggiunge livelli di intrusività e di perdita di controllo che non si riscontrano nel caso dell'alcool, dei sedativi ipnotici, degli oppiacei e delle benzodiazepine. In accordo sull'esatta definizione del termine e sulla sua reale importanza nell'uso continuativo di sostanze nonché nelle recidive. Wikler e Siegel ritengono che le concomitanti fisiche ed affettive del craving dovrebbero variare in funzione delle diverse sostanze prese in esame. Wise, prendendo in considerazione i meccanismi di rinforzo che costituiscono l'essenza stessa della dipendenza, identifica due tipi di craving. Quello associato ad un meccanismo fobico rivolto all'evitamento della sindrome di astinenza sarebbe implicato nel mantenimento dello stato di dipendenza soprattutto nel caso degli oppiacei. La base anatomica del DOC sarebbe riconducibile al circuito fronto-striato-pallido-talamo-frontale (FSPTFL). La corteccia orbitale posteriore (area 11) ha proiezioni estensive al nucleo caudato e al nucleo accumbens. Queste regioni a loro volta proiettano al globo pallido e al nucleo dorsomediale del talamo. Molti altri circuiti influenzano il funzionamento del FSPTFL. Ci sono interconnessioni tra striato, accumbens e la parte compatta della sostanza nigra e della adiacente area ventrale tegmentale. Esistono proiezioni tra lo striato, l'accumbens e il nucleo del rafe dorsale del mesencefalo. L'importanza delle vie anatomiche citate per spiegare un possibile substrato biologico del craving è avvalorata anche dalle ricerche nei pazienti dipendenti da cocaina. Durante l'astinenza, il metabolismo regionale cerebrale, studiato tramite l'impiego del 18 F-Fluorodesossiglucosio e della PET, aumenta selettivamente nella corteccia frontale e nei nuclei della base, in seguito a probabili modificazioni dell'attività dopaminergica.Inoltre nei gemelli monozigoti, discordanti per la preferenza alcolica, nei bevitori, si rilevano anormalità nella radiodensità del lobo frontale e del nucleo caudato e dei nuclei talamici. Nella scimmia l'ablazione della corteccia orbito frontale conduce ad una diminuzione della assunzione di alcool e l'elettrocoagulazione del nucleo dorso mediale del talamo in tre uomini con storia di dipendenza alcoolica refrattaria ad ogni trattamento da più di 20 anni, ha determinato l'interruzione della condotta potatoria in un caso, una diminuzione nella frequenza e nella gravità della condotta potatoria nel secondo, e nessun risultato nel terzo. Le basi anatomiche del craving possono essere studiate anche prendendo in considerazione un altro aspetto che è strettamente associato alla dipendenza, quello cioè del meccanismo di rinforzo. L'ingestione di alcool comporta un aumento dell'input inibitorio dopaminergico allo striato accumbens. La reintroduzione della sostanza comporta risposte cicliche come quelle descritte sopra nell'ingestione acuta di alcool. Ne consegue un aumento della inibizione talamica GABAergica che dovrebbe comportare una diminuizione del craving e/o un aumentato controllo dell'ossessione al bere. La predetta diminuzione del craving però non si verifica perché alle risposte neuronali descritte si sovrappone un aumento dell'eccitabilità neuronale globale con l'aumento del desiderio conscio di consumare alcool per attenuare i sintomi di astinenza e probabilmente una abolizione dell'effetto inibitorio delle vie striato-accumbens-pallido al circuito orbito-talamico a causa di una diminuzione del GABA quando la sostanza viene sospesa.

Il meccanismo di rinforzo positivo e l'ipotesi dopaminergica
È stato proposto che la via nervosa responsabile del meccanismo di rinforzo da parte della sostanza di abuso sia la via dopaminergica (VTA) che proietta sul nucleo accumbens sia nel caso dell'etanolo che nel caso degli oppiacei o degli psicostimolanti. Questo meccanismo viene rinforzato da proiezioni della corteccia limbica e frontale mediate dal glutammato e probabilmente dagli oppioidi endogeni al nucleo accumbens e dal VP al nucleo dorso-mediale del talamo a mediazione GABAergica. Infatti, il blocco selettivo dei recettori dopaminergici causa l'abolizione o la riduzione, a seconda della dose, dell'effetto di rinforzo dell'amfetamina e della cocaina.

Ruolo dei vari neuromediatori nel fenomeno del craving
Oltre alla dopamina, oggetto di studi estensivi, si può affermare che anche altri sistemi neurotrasmettitoriali possono incidere nella espressione del craving. Sono stati descritti dati discordanti sull'effetto dell'etanolo sul sistema serotoninergico sebbene non possa essere misconosciuto l'aumento del rilascio e del turnover della serotonina nello striato dopo l'intossicazione acuta. L'aumento della attività GABAergica nell'ingestione acuta inibisce l'attività eccitatoria dello striato accumbens VP e conduce ad una ulteriore soppressione dell'attività inibitoria pallido talamica, con conseguente aumento della attività fronto talamica La noradrenalina ha un ruolo incerto nella fisiopatologia del craving. Dato che esercita un'azione inibitoria sui recettori postsinaptici del nucleo accumbens, l'aumento nel consumo di alcool attribuibile al sistema NA dopo somministrazione di amfetamine, sembra legato alla soppressione dell'attività accumbens VP e alla conseguente diminuzione dell'attività inibitoria del nucleo pallido talamo sull'attività orbito talamica.

Teoria del biobilanciamento dopamina-serotonina
Dopamina e serotonina sembrano in qualche modo correlate nel sostenere il craving. I turnover delle due sostanze si influenzerebbero vicendevolmente. Quando il turnover della serotonina cerebrale è basso, anche quello della dopamina tenderebbe ad abbassarsi. Altre sostanze come l'alcool e attività come il gioco d'azzardo non causano un rapido aumento della serotonina. Questo avverrebbe perché l'azione della dopamina non troverebbe un bilanciamento da parte della serotonina. Nella teoria del biobilanciamento il ruolo che gioca la dopamina è duplice. L'aumento della dopamina nel nucleo accumbens motiva il soggetto all'azione. Il ruolo fasico è rappresentato dal rilascio acuto della dopamina nel nucleo accumbens; il ruolo tonico riflette giorno per giorno il livello della dopamina nel cervello. Il livello tonico della serotonina, invece, limita la risposta. Nel craving i processi associativi, facilitati da più alti livelli tonici di dopamina e inibiti da più alti livelli tonici di serotonina, condizionano un comportamento il cui correlato biologico è l'aumento della dopamina nel nucleo accumbens in presenza di sostanze o attività che aumentano invariabilmente la dopamina. Il craving cessa quando sia i livelli di dopamina che di serotonina sono aumentati (ruolo sinaptico). Siamo motivati all'azione quando il nucleo accumbens rilascia dopamina come risposta condizionata alla percezione dell'oggetto del desiderio. L'abbassamento della serotonina segue la dopamina; il nucleo accumbens, sensibilizzato, reagisce al rilascio di dopamina al minimo stimolo; con la serotonina ridotta il SNC reagisce in maniera spropositata. Il craving aumenta la dopamina nel nucleo accumbens e l'apprendimento condizionato eleva la serotonina. In tal modo il craving cessa.

Ipotesi del comportamento condizionato
Il fenomeno del craving può anche essere considerato in termini di comportamento condizionato. Nella dipendenza da sostanze, gli stimoli ambientali associati all'uso sembrano rivestire un ruolo importante nello scatenamento del craving. Nel caso della cocaina l'effetto di rinforzo può essere facilmente associato ad uno stimolo ambientale che acquisisce proprietà secondarie di rinforzo. Negli individui che diventeranno dipendenti, l'uso ripetuto di sostanze produce neuroadattamenti consequenziali nel sistema neurale dopaminergico, che si autoalimentano in modo forse permanente e producono sensitivizzazione alle sostanze ed agli stimoli ad
esse correlati. La sensitivizzazione dei sistemi dopaminergici è controllata da un apprendimento che si struttura in maniera associativa, che provoca un eccesso di gratificazione ascrivibile alla assunzione della sostanza ed agli stimoli ad essa connessi. La ensibilizzazione dei sistemi neuronali alla base della gratificazione (legati al "ricercare" la droga: "drug wanting") potrebbe agire indipendentemente dalle modifiche degli altri sistemi che mediano gli effetti piacevoli soggettivi della sostanza ("drug liking") o il fenomeno della astinenza. Nel comportamento recidivante, i neuroadattamenti indotti da sostanze, persisterebbero per periodi molto prolungati a seguito della discontinuazione. Nel craving, l'attivazione di questo sistema neuronale medierebbe gli effetti incentivanti e motivazionali delle sostanze e degli stimoli ad esse legati. I neuroadattamenti prodotti dalle sostanze potenzierebbero questi effetti motivazionali. Riassumendo, l'esperienza tossicomanica, inizialmente, si tradurrebbe in un marcato aumento del piacere soggettivo (la sostanza "piace") e dell'attribuzione della valenza di incentivazione verso stimoli dell'ambiente circostante.

Il craving come kindling
Un'altra ipotesi neurofisiologica considerata per una migliore chiarificazione del fenomeno craving, è quella che definisce il craving per la cocaina come una espressione comportamentale del fenomeno del kindling o del reclutamento. Questo termine si riferisce ad una progressiva facilitazione della scarica neuronale, causata dalla esposizione temporalmente localizzata a una sostanza o ad uno stimolo elettrico. È da tempo noto che somministrazioni ripetute della stessa dose di cocaina producono un costante aumento della motricità fino alla morte stessa dell'animale da esperimento. Il fenomeno del kindling è presente nell'amigdala e nell'ippocampo ed è associato ad una ridotta scarica neuronale del locus coeruleus.

Il ruolo della melatonina
Alcuni studi hanno correlato la fisiopatologia dei disturbi dell'umore con disturbi nei ritmi circadiani e nella secrezione di melatonina da parte della ghiandola pineale. L'ingestione di carboidrati inoltre causa un aumento della concentrazione plasmatica del triptofano, un aminoacido che è essenziale alla sintesi della serotonina e che è stato usato con discreti risultati in soggetti in moderato sovrappeso. Un'altra interessante ipotesi prevede l'intervento degli oppioidi endogeni come base biologica del craving per i carboidrati. Studi più recenti hanno suggerito che l'aumentata assunzione di carboidrati sia dovuta ad una alterazione della soglia ipotalamica al glucosio. Un'altra chiave di lettura del craving per il cibo sembra maggiormente orientata ad identificare nell'esperienza sensoriale gustativa la spinta verso l'assunzione di alimenti particolarmente piacevoli sia sul piano della palatabilità che su quello della gratificazione che ne consegue.

Il craving iatrogeno ovvero il poliabuso di sostanze in soggetti tossicodipendenti da eroina
L'abuso di eroina viene attualmente considerato da più parti un fenomeno ormai limitato nel tempo e che sarà sostituito quasi totalmente da modalità nuove di abuso sia della stessa eroina, sia di altre sostanze assunte in diverse combinazioni. In più questo soggetto cercherà di colmare il craving per gli oppiacei con altre sostanze che agiscano in qualche modo sul sistema dopaminergico.

FORME CLINICHE
Il craving è una fenomenica di base implicata in un ampio spettro di disturbi, che spaziano dai disturbi mentali organici, ai disturbi da uso di sostanze psicoattive, ai disturbi dell'umore, disturbi dell'alimentazione, disturbi del controllo degli impulsi. Parametri importanti per una corretta descrizione del craving sono l'intensità, l'unicità o meno della componente del craving (presenza solo della parte appetitiva e/o di quella fobico-evitante), la durata e la frequenza. L'esperienza clinica permette alcune considerazioni soprattutto nei confronti dei vari quadri di dipendenza da sostanze.

Il craving dell'alcolista
L'intensità del craving nell'alcolismo è moderata e comunque inferiore a quella che generalmente si ritrova nella dipendenza da eroina o cocaina. L'unica componente presente è quella appetitiva e il soggetto ricerca l'effetto piacevole della sostanza più che fuggire un'eventuale sintomatologia astinenziale. La durata del craving è generalmente critica e la frequenza degli episodi plurima nell'arco della giornata spesso in momenti prefissati (al mattino, nel primo pomeriggio, nella serata) e in varie combinazioni. Non è presente colpa per il comportamento sostenuto dal craving. Una parte appetitiva per l'eroina (unica componente durante la fase della luna di miele) ed una fobica nei confronti della possibilità di andare incontro alla sindrome d'astinenza. Le due componenti sono presenti sia nella fase delle dosi crescenti sia in quella della porta girevole. Un tossicodipendente da eroina in preda al craving è disposto a pagare qualunque cifra per approvvigionarsi della sostanza. Il craving nei confronti dell'eroina è in relazione non ai sintomi d'intossicazione, ma alle conseguenze dell'aver sperimentato la sindrome di astinenza. La parte fobica del craving sarebbe dunque riferibile alla paura di sperimentare nuovamente i sintomi astinenziali e condizionerebbe modificazioni nella sfera del temperamento del soggetto. L'evitamento del danno sembrerebbe essere una conseguenza della pratica tossicomanica; la parte negativa o fobica del craving potrebbe infatti influenzare tutti i comportamenti del tossicomane. Un altro aspetto del craving è legato all'aggressività. Tanto più il soggetto sperimenta craving per l'eroina, tanto più è aggressivo.

Il craving del cocainomane
Si caratterizza per la presenza della maggiore intensità della componente appetitiva. La potenza del craving per la cocaina non diminuisce nemmeno con l'assunzione della sostanza (in genere un cocainomane consuma in un'unica seduta o a brevissimo intervallo di tempo, l'intera quantità che ha a disposizione, incurante delle conseguenze dell'intossicazione). Se la sostanza non è disponibile il craving si attenua. La reperibilità della sostanza riduce anche l'intensità del craving. Solo nel caso di indisponibilità (come nel dicembre 1992) della sostanza, l'intensità del craving conduce a comportamenti che non tengono conto di ostacoli e/o pericoli per l'integrità fisica, e/o conseguenze per la desiderabilità sociale.

TERAPIA DEL CRAVING
Se il craving rappresenta la base dell'addiction sia nella parte iniziale della storia naturale della tossicodipendenza sia in quella dello scompenso (delle dosi crescenti e della porta girevole), la sua terapia diventa un punto fondamentale nel "management" del tossicomane. La situazione sopradescritta potrebbe essere causata non solo dalla temporanea impossibilità di procurarsi la sostanza d'abuso, ma anche e soprattutto da una inadeguata terapia del craving, sia qualitativamente che quantitativamente. Ad esempio, la clonidina attenua i sintomi astinenziali nei dipendenti da oppiacei e riduce quindi la componente fobica del craving agendo sul locus coeruleus (un nucleo che è localizzato vicino alla sostanza grigia periventricolare responsabile del rinforzo negativo), ma non ha alcun effetto sulle vie responsabili del rinforzo positivo. L'effetto anticraving del metadone non è in realtà dovuto solo all'azione antiastinenziale (parte fobica del craving), né al blocco degli effetti farmacologici dell'eroina, ma specificamente all'azione sul meccanismo di rinforzo positivo. Non consente al soggetto di esperire gli effetti euforizzanti dell'eroina (60-80 mg/die). Generalmente è in grado di bloccare l'appetizione compulsiva che sta alla base del comportamento di ricerca della sostanza. Secondo alcuni
Autori esisterebbe nel modello animale un ruolo patogenetico del GHB rispetto al piccolo male. Altri escludono la possibilità che il GHB interagisca con il complesso recettoriale del GABA al quale si legano le benzodiazepine nella corteccia cerebrale del ratto. A basse dosi il GHB sembra stimolare l'attività elettrica dei neuroni dopaminergici della sostanza nigra e dell'area ventrale tegmentale. L'evidenza sperimentale che il pretrattamento con naloxone annulli gli effetti dopaminergici, elettroencefalografici e comportamentali del GHB, suggerisce un coinvolgimento del sistema oppioide endogeno nell'attività biologica del gammaidrossibutirrato.

Dopamino-agonisti
Coerentemente con l'ipotesi dell'interessamento del sistema dopaminergico nel fenomeno del craving, alcune strategie terapeutiche della dipendenza prevedono l'uso di dopaminoagonisti. In molti alcolisti è stato verificato, dopo 6 mesi di trattamento, un miglioramento globale delle condizioni cliniche e del funzionamento sociale ed una netta riduzione del craving per l'alcool. L'autore ha così notato un miglioramento del craving per la cocaina in seguito alla somministrazione di metilfenidato nei soggetti con diagnosi di disturbo da deficit di attenzione, ed un netto peggioramento negli altri.

Stabilizzanti dell'umore
L'ipotesi di un kindling indotto dall'uso di cocaina come base biologica del craving conduce naturalmente alla terapia di questo fenomeno con farmaci antiepilettici quali la carbamazepina e il valproato. Coerentemente con tale ipotesi, sono stati ottenuti risultati incoraggianti sull'uso del valproato nella dipendenza da cocaina.



Farmaci serotoninergici
L'osservazione che il craving per una sostanza possa dipendere strettamente da una disregolazione del sistema serotoninergico ha incoraggiato numerosi studi sull'uso dei farmaci inibitori dell'uptake della serotonina. Restano argomenti ancora da chiarire:
a) il vissuto egodistonico o egosintonico del craving e come esso possa essere influenzato dalle situazioni sociali e culturali in cui il craving si manifesta. Certamente il craving per l'eroina è più egosintonico del craving per il cibo, ma esistono situazioni intermedie di difficile interpretazione;
b) i rapporti fra rinforzo negativo e rinforzo positivo del craving soprattutto nel caso dell'eroinismo;
c) il ruolo dei fattori socioambientali e culturali nello sviluppo del craving (vedi problema del proibizionismo).

Una cosa è certa, pur nella diversità di espressione e di suscettibilità al trattamento dei vari tipi di craving, l'esistenza di comuni meccanismi fisiopatologici alla base del fenomeno craving e la tolleranza crociata fra le varie sostanze, consente di meglio comprendere situazioni cliniche altrimenti poco comprensibili, come ad esempio la politossicomania nel suo complesso o situazioni più particolari (come ad esempio il craving per la cocaina in soggetti eroinomani, o il craving per i carboidrati in ex tabagisti) e di meglio comprenderne le ripercussioni sul piano prognostico e terapeutico.





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